Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism

Fecha de publicación: 15 de Febrero, 2018

Tipo de artículo: ensayo clinico randomizado

Lugar de publicación: The New England Journal of Medicine

DOI: 10.1056/NEJMoa1711948

Enlacehttp://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1711948

Razón de Selección: 
El tromboembolismo venoso es una complicación frecuente asociada al cáncer. Su tratamiento constituye un desafío, ya que estos pacientes tienen mayor riesgo de trombosis recurrente y de hemorragia. En base a la escasa evidencia existente, las guías clinicas actuales recomiendan usar heparinas de bajo peso molecular como tratamiento de primera línea. Esta conducta es poco aplicable en nuestro medio debido al alto costo económico y a la baja adherencia por parte de los pacientes. Los anticoagulantes orales de acción directa han demostrado ser eficaces y seguros en el tratamiento del tromboembolismo venoso en varios estudios. Sin embargo, los pacientes con cáncer no han sido adecuadamente representados y por lo tanto, no se ha establecido un rol claro para estos fármacos en el tratamiento del tromboembolismo venosos asociado a cáncer. Este es el primer ensayo clinico randomizado que compara directamente un inhibidor directo del factor X activado (Edoxaban) contra una heparina de bajo peso molecular (Dalteparina) en el tratamiento de esta condición.

Contenido:
El estudio compara Edoxaban oral con Dalteparina subcutánea para el tratamiento del tromboembolismo venoso asociado a cáncer.

Breve desarrollo de la metodología:
Se randomizaron pacientes adultos con cáncer activo y un evento tromboembólico venoso agudo sintomático o incidental a recibir tratamiento con heparina de bajo peso molecular por 5 días y luego Edoxaban oral 60mg al día (grupo Edoxaban) ó Dalteparina subcutánea 200UI por kilogramo al día por 1 mes y luego 150UI por kilogramo al día (grupo Dalteparina). En ambos grupos el tratamiento fue administrado por al menos 6 meses y por hasta 1 año. El outcome primario fue compuesto por tromboembolismo venoso recurrente o sangrado mayor en los 12 meses posteriores a la randomización.

Breve Resultado:
Se randomizaron un total de 1050 pacientes. 1046 pacientes fueron incluidos en el análisis por intención de tratar modificado.  No hubo diferencias significativas en las caracteristicas generales de ambos grupos al comienzo del estudio. El outcome primario ocurrió en 67 de los 522 pacientes en el grupo Edoxaban (12.8%) y en 71 de los 524 pacientes en el grupo Dalteparina (13.5%). El hazard ratio fue de 0.97 (IC 95%: 0.7 a 1.36) apoyando la hipotesis de que Edoxaban es no inferior a Dalteparina. 
El tromboembolismo venoso recurrió en 41 pacientes del grupo Edoxaban (7.9%) y en 59 pacientes del grupo Dalteparina (11.3%) con una diferencia absoluta de riesgo de  -3.4%  (IC 95%: -7.0% a 0.2%). 
En el grupo Edoxaban 36 pacientes (6.9%) tuvieron sangrado mayor, mientras que en el grupo Dalteparina ocurrió en 21 (4%) resultando una diferencia absoluta de riesgo de 2.9% (IC 95%: 0.1% a 5.6%)

Potencialidad para el cambio de conducta
Primer estudio que compara directamente un inhibidor del factor X activado contra una heparina de bajo peso molecular en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa asociada a cáncer.
El riesgo de sangrado mayor fue estadísticamente superior en el grupo de pacientes que recibió Edoxaban en comparación con Dalteparina. Un porcentaje importante de los eventos de sangrado correspondió a hemorragia digestiva en pacientes portadores de una neoplasia gastrointestinal. Esta observación es consistente con lo reportado en otros trabajos que evaluaron el uso de anticoagulantes orales de acción directa. Hubo una mayor proporción de pacientes con neoplasias gastrointestinales en el grupo que recibió Edoxaban, lo que no permite realizar comparaciones precisas en este aspecto.
El riesgo de recurrencia tromboembólica fue algo menor en el grupo que recibió Edoxaban en comparación a Dalteparina, sin alcanzar significancia estadística.
El outcome compuesto por recurrencia tromboembólica y sangrado mayor apoya la no inferioridad de Edoxaban en comparación a Dalteparina para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica asociada a cáncer. 
Es necesario incluir al paciente en el proceso de toma de decisiones considerando en forma personalizada e individual tanto el riesgo de recurrencia como el riesgo de sangrado. Desde este punto de vista, sería razonable ofrecer Edoxaban como alternativa a pacientes con bajo riesgo de sangrado, que no portan una neoplasia gastrointestinal y que manifiestan mala adherencia o baja tolerancia al uso prolongado de un fármaco inyectable.
Esta evidencia aun no es extrapolable a otros antagonistas del factor X activado como Rivaroxaban ó Apixaban y tampoco a otros anticoagulantes de acción directa como Dabigatran. Es necesario realizar más estudios comparando heparinas de bajo peso molecular con anticoagulantes orales de acción directa para esclarecer su rol en el manejo de esta enfermedad.


Limitaciones del estudio:
Al ser un estudio abierto (tanto los pacientes como los investigadores conocian la identidad de los farmacos empleados) es posible que se haya introducido un sesgo en la adjudicación de los eventos.
El estudio fue financiado por el laboratorio (Daiichi Sankyo) que produce y comercializa el Edoxaban bajo el nombre comercial de Lixiana.
El Edoxaban no esta disponible en nuestro medio. Es posible que exista un efecto de clase que en el futuro permita extrapolar esta evidencia a otros inhibidores del factor X activado como Apixaban y Rivaroxaban que si están disponibles en nuestro medio; no obstante, esto aun no ha sido demostrado.

Dr. Andrés Valenzuela Suárez