CASO CLÍNICO DICIEMBRE 17′

Paciente mujer de 67 años

Antecedentes de:

  • Anemia de 5 años de evolución.
  • Artrosis de columna.

Medicamentos:

  • Paracetamol SOS.
  • Colágeno hidrolizado.
  • Sulfato ferroso.
  • Ketoprofeno usado frecuentemente el último mes.

Antecedentes familiares:

  • Cáncer gástrico: padre y hermano.

Consulta por historia de aproximadamente 5 años de evolución de compromiso del estado general asociado a disnea progresiva hasta moderados esfuerzos. Refiere además artralgias de manos y coloración azulada en dedos y nariz en relación con la exposición al frío. De manera dirigida, refiere episodios intermitentes de orinas oscuras.

En estos años se ha realizado estudio donde se ha constatado anemia que no ha corregido con suplementación de fierro, endoscopía digestiva alta que no evidencia hallazgos patológicos y colonoscopía que describe pólipo benigno biopsiado. Mamografía y ecografía mamaria: BIRADS 2.

Al examen:

FC: 100  PA: 122/54   SAT: 98% ambiental  Tº 36

Palidez de piel y mucosas

Escleras con leve tinte ictérico

No se palpan adenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares ni inguinales

Cardio: RR2TSS   Pulmonar: MP + SRA

ABD: no sensible, sin masas ni visceromegalia

EEII: sin edema

Exámenes de ingreso:

Hb: 6,3 VCM: 94  GB: 5.690  Plaq: 509.000  VHS: 11  Frotis: Anisocitosis, policromasia.

Reticulocitos 9,8%  Índice reticulocitario (IR): 1,7%, Haptoglobina < 7,4  LDH: 595  Bili total: 2,22  Bili Directa: 0,69    Creat: 0,48  Albúmina: 4,7  Prot: 6,7  Ca: 8,8  P: 3,6  Ac Úrico: 4,2.  Ferritina: 447  Saturación de Transferrina: 40%   Niveles de vitamina B12: > 2000   HbsaAg (-) Anticuerpos VHC (-)  Elisa VIH (-) VDRL (-)


Preguntas

¿Cómo iniciaría el estudio de esta paciente?

Se recibe el siguiente resultado



Pregunta 2. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

Se confirma el diagnóstico con el resultado de las crioaglutininas







Pregunta 3. ¿Cómo continúa el estudio?

¿Cuál es el tratamiento de elección?

INFORMACIÓN

Pregunta 1

¿Cómo iniciaría el estudio de esta paciente?

  1. Coombs indirecto
  2. Electroforesis de hemoglobina
  3. Hemoglobina libre
  4. Coombs directo
  5. Prueba de fragilidad osmótica

Respuesta correcta:

4. Coombs directo.

La presencia de LDH y bilirrubina indirecta altas y haptoglobina baja, son claros indicadores de hemólisis. Por frecuencia, severidad y facilidad diagnóstica, lo que corresponde a continuación es determinar si es o no inmunomediada. Dentro de las anemias hemolíticas inmunomediadas, se encuentran la anemia hemolítica por anticuerpos calientes o fríos y dentro de las anemias hemolíticas no inmunomediadas, se encuentran las anemias hemolíticas microangiopáticas (PTT, CID, otras microangiopatías trombóticas), Hemoglobinopatías (Anemia falciforme y talasemia), defectos de membrana o citoesqueleto (esferocitosis familiar hereditaria) y alteraciones metabólicas del glóbulo rojo (deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o piruvato kinasa), entre otras.

Para definir si es inmunomediada, es necesario realizar una prueba de Coombs. Esta prueba se basa en la capacidad de aglutinación de distintas moléculas por medio de un reactivo externo. Existen 2 tipos, directo e indirecto. El primero, mediante reactivos poliespecíficos o monoespecíficos anti IgG o anti C3d, logra identificar glóbulos rojos recubiertos por inmunoglobulina IgG o complemento C3d. El Coombs indirecto se realiza en el suero del paciente buscando moléculas o inmunoglobulinas libres en él, pero no necesariamente unidas al glóbulo rojo (no necesariamente patogenicas).

La electroforesis de hemoglobina es una prueba que detecta la composición de la hemoglobina y se utiliza para el diagnóstico de hemoglobinopatías como las talasemias. Las talasemias diagnosticadas en el adulto por lo general son talasemias menores y se manifiestan como anemia leve microcitica.

El test de fragilidad osmótica es una prueba que se utiliza para el diagnóstico de alteraciones de la superficie ó citoesqueleto de los glóbulos rojos como la esferocitosis familiar hereditaria. Es una prueba poco disponible y de difícil interpretación. Habitualmente los pacientes con esta enfermedad presentan historia familiar de anemia y en el frotis es característica la presencia de esferocitos.

La hemoglobina libre está presente en los casos de hemólisis intravascular o cuando la hemólisis sea de tal magnitud que exceda la capacidad del sistema retículo endotelial de fagocitar la hemoglobina libre. El rendimiento, por lo tanto, es altamente variable por enfermedad y por severidad.

  1. Locke J. B, Neil A. Why is My Patient Anemic? Hematol Oncol Clin N Am 26 (2012) 205–230
  2. Cela E, Belendez C, Galardón P. Interpretación de la electroforesis de hemoglobina. An Pediatr Contin. 2009;7(3):152-5
  3. Parker V, Tormey C. The Direct Antiglobulin Test Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med—Vol 141, February 2017

Se recibe el siguiente resultado

Pregunta 2. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?

  1. Anemia hemolítica por anticuerpos fríos
  2. Crioglobulinemia
  3. Anemia hemolítica por anticuerpos calientes
  4. Anemia hemolítica inducida por drogas
  5. Hemoglobinuria paroxística por frío

Respuesta correcta:

1. Anemia hemolítica por anticuerpos fríos

La clínica de acrocianosis ante la exposición al frío asociado a la fuerte positividad de C3d en el Coombs directo, orientan fuertemente hacia una anemia hemolítica por anticuerpos fríos (crioaglutininas). Esta enfermedad se produce en casi todos los casos por anticuerpos tipo IgM que fijan complemento en la superficie del glóbulo rojo. Dado que la prueba se realiza a 37ºC, las moléculas IgM ya no se encuentran adheridas y solo se ve la consecuencia, que son las moléculas de C3d.  La presencia de positividad débil en IgG se describe en hasta un 20% de estos casos.

Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres y tiende a concentrarse en la 7ª década de la vida (edad media de inicio de síntomas: 67 años). Con respecto a la clínica, entre un 24 y 90% describe algún síntoma relacionado al frío, desde acrocianosis (nariz y pulpejos) hasta Raynaud severo. Esta última se diferencia de la anterior, ya que posee una fase final de hiperemia (no presente en nuestra paciente). El complemento tiende a estar disminuido por consumo crónico (principalmente C4) y es a veces el factor limitante que impide mayor hemólisis.

Las crioglobulinemia se caracteriza por la presencia en suero de una o más proteínas, usualmente inmunoglobulinas, que precipitan a temperaturas menores a 37ºC. Se le llama síndrome crioglobulinémico o vasculitis crioglobulinémica cuando aparecen manifestaciones clínicas. Existen 3 tipos; tipo I: monoclonal aislada IgG o IgM, tipo II: mixta, IgG policlonal e IgM monoclonal con actividad FR y tipo III: mixta, IgG e IgM policlonales con actividad FR. Las últimas 2 (crioglobulinemias mixtas) constituyen entre el 75-95% de ellas y la mayoría se asocia a la infección por VHC (negativo en nuestra paciente). En cuanto a la clínica,  el púrpura recurrente palpable es la manifestación más frecuente (hasta en un 90%), principalmente en extremidades inferiores . El fenómeno de Raynaud, la acrocianosis y la gangrena distal se presentan con mayor frecuencia en las crioglobulinemias tipo I. En las tipo II y III predominan las artralgias, mialgias y neuropatía periférica. Desde el punto de vista hematológico, y aunque pueden presentar citopenias y complemento bajo, no se asocian a anemia hemolítica ni a Coombs  positivo, debido a que no hay elevación de crioaglutininas (anticuerpos con capacidad de aglutinar glóbulos rojos a temperaturas bajas).

La hemoglobinuria paroxística por frío es un cuadro abrupto con hemólisis intravascular que se caracteriza por orinas oscuras (hemoglobinuria), dolor lumbar y abdominal y fiebre al exponerse al frío. Tiende a presentarse 7 a 10 días posterior a un cuadro febril infeccioso (generalmente viral) que posteriormente puede cronificarse (principalmente en adultos). En un comienzo esta enfermedad se presentaba mayormente en adultos con sífilis secundaria o terciara; hoy es más frecuente en niños. En esta enfermedad el anticuerpos son de tipo IgG policlonal que reaccionan con el frío. A diferencia de los anticuerpos IgM, no causan aglutinación de los glóbulos rojos, pero sí son capaces de fijar complemento. Es por esto que la prueba de Coombs es positiva en C3d y negativa en IgG (pero puede estar negativo en periodos inter crisis).

La anemia hemolítica por anticuerpos calientes es causada casi siempre por anticuerpos IgG que reaccionan con glóbulos rojos a temperatura corporal. Sus síntomas están principalmente relacionados con la severidad de la anemia. Al examen físico puede encontrarse esplenomegalia. Dentro del hemograma es habitual la presencia de esferocitos en el frotis y en la prueba de Coombs es característico encontrar predominio de positividad en IgG, aunque en el 67% de los casos existe también positividad en C3 (rara vez solo C3).

La anemia hemolítica por drogas es infrecuente y puede ser por mecanismos inmunes o no inmunes. Dentro de los primeros existen 2 posibles mecanismos: alteraciones de antígenos normales de membrana de los glóbulos rojos y reacción mediante haptenos, donde la droga es parte del antígeno sobre el cual reaccionan los anticuerpos. En el primer caso el Coombs puede resultar positivo en IgG y negativo en C3 y en el segundo, positivo en C3 y negativo en IgG. El inicio es variable según el tipo de reacción, pudiendo ser abrupta o darse después de varias semanas de la ingesta del medicamento. En series de casos, lo fármacos más frecuentemente asociados son: Ceftriaxona, AINEs(diclofenaco), Oxaliplatino, Piperacilina y Metildopa. Estas reacciones no causan aglutinación y por lo tanto tampoco acrocianosis. Las drogas involucradas en el caso de nuestra paciente no pertenecen a las típicamente asociadas y el perfil temporal de ingesta no muestra asociación.

Si bien el índice reticulocitario se encuentra bajo, el resto de los exámenes siguen siendo compatibles con anemia hemolítica. Esta paradoja puede explicarse por el consumo de nutrientes (Ácido fólico, Vitamina b12, Fierro) en contexto de una hemólisis crónica no tratada, como también por un efecto autoinmune contra los reticulocitos. En otros casos puede asociarse a una afectación medular directa.

  1. Parker V, Tormey C. The Direct Antiglobulin Test Indications, Interpretation, and Pitfalls. Arch Pathol Lab Med—Vol 141, February 2017
  2. Gertz M. Cold Agglutinin Disease and Cryoglobulinemia. Clinical Lymphoma, Vol. 5, No. 4, 290-293, 2005
  3. Berentsen S. Cold agglutinin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231.
  4. Packman C. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies. Blood Reviews (2008) 22, 17–31

Se confirma el diagnóstico con el resultado de las crioaglutininas

Pregunta 3. ¿Cómo continúa el estudio?

  1. Citometría de flujo, aspirado medular,  recuento de inmunoglubulinas, TAC TAP, electroforesis de proteínas e inmunofijación.
  2. ANA, AntiDNAss, Anticuerpos anticardiolipinas y antibeta2glicoproteina, TTPK, Perfil ENA.
  3. VIH, VHB, VHC, ANA, criocrito, IgM Mycoplasma, IgM Epstein Barr.
  4. Cariograma, traslocación 9:22 (Cromosoma Filadelfia).
  5. No necesita más estudio.

Respuesta correcta:

1.  Citometría de flujo de médula, recuento de inmunoglubilnas, TAC TAP, electroforesis de proteínas e inmunofijación.

Existe cierto consenso en diferenciar la enfermedad primaria por crioaglutininas del síndrome por crioaglutininas o enfermedad secundaria por crioaglutininas. La primera es considerada un desorden clonal linfoproliferativo de células B, es infrecuentemente progresiva y clínicamente no se comporta de forma maligna. Dentro de los requisitos para el diagnósticos de la enfermedad primaria se encuentran: Anemia hemolítica con Coombs fuertemente positivo anti C3d, Crioaglutininas en títulos mayores a 1:64 a 4ºC y ausencia de una neoplasia evidente (pesquisada clínica y radiológicamente). Es confirmatorio, pero no requerido, un peak monoclonal IgM-kappa, un ratio Kappa/lambda mayor a 3,5 en la población linfocítica B (por citometría de flujo) y una proliferación clonal en médula ósea (apoyada por inmunohistoquímica).

Dentro de las causas secundarias, los síndromes linfoproliferativos son la causa más frecuente. Principalmente está dado por Linfomas no Hodgkin indolentes, variedades linfoplasmocitaria y marginal, aunque también se reportan el linfoma difuso de células grandes B, sarcomas, melanoma metastásico y algunas neoplasias mieloproliferativas.

La infección por Mycoplasma es una causa secundaria conocida de anemia hemolítica por crioaglutininas. Sin embargo, esta tiende a presentarse bruscamente por lo general durante la 2ª o 3ª semana posterior al inicio del cuadro febril, y tiende a resolverse luego de 4 a 6 semanas. Dado que no concuerda con el perfil temporal de nuestra paciente, no parece ser una opción en este caso.

Existen casos reportados de asociación con Lupus e infección por virus de Epstein Barr, sin embargo, éstas son de extremadamente infrecuentes y no deben ser consideradas en una primera instancia.

  1. Berentsen S. Cold agglutinin disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231
  2. Berentsen S. Tjonnfjord G. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews 26 (2012) 107–115
  3. Hill Q, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoinmune haemolytic anaemia

Pregunta 4. ¿Cuál es el tratamiento de elección?

  1. Cortiocoides
  2. Rituximab
  3. Plasmaferesis
  4. Terapia no farmacológica y seguimiento
  5. Esplenectomía

Respuesta correcta:

2. Rituximab

Existe un número pequeño (o no reportado) de pacientes con enfermedad leve, que cursan con escasa anemia y no presentan mayores síntomas (pacientes con amplitud térmica baja). En estos casos, se podría considerar el manejo no farmacológico con ropas abrigadas (principalmente en pies, manos y cara) y evitar líquidos fríos. Las indicaciones de tratamiento han cambiado en los últimos años debido a la existencia de terapias más efectivas y seguras. Dentro de estas destaca, anemia sintomática o severa, síntomas circulatorios invalidantes y dependencia transfusional.

Por ser la enfermedad primaria por crioaglutininas un desorden linfoproliferativo clonal de linfocitos B CD20+, el tratamiento con Rituximab ha probado ser una estrategia efectiva y segura en comparación con tratamientos previos y es considerada actualmente la terapia de primera línea. La respuesta, sin embargo, se da sólo en el 45-58% de los casos y la mayoría solo logra remisión parcial (aumento estable de la Hb en por lo menos 2 gr/dl, reducción de al menos un 50% del peak de IgM, mejoría de los síntomas, independencia de transfusión). La media de inicio de respuesta es de 1,5 meses (0,5 a 4 meses) y la duración de esta de 11 meses (2 a 42 meses). Desde el 2010,  se han publicado series de casos en que han asociado Fludarabina a Rituximab con mayor éxito (76% de respuesta), respuesta más sostenida (66 meses), pero a expensas de mayor toxicidad hematológica.

Los corticoides, a diferencia de la anemia hemolítica por anticuerpos calientes, son de escasa utilidad. En un estudio Noruego, solo 14% de los pacientes respondieron a corticoides y la mayoría de los que respondieron, requirieron dosis excesivas para mantener la remisión.

La esplenectomía es de mínima o nula efectividad en la anemia hemolítica por crioaglutininas. Esto se debe a que la mayoría de la hemólisis extravascular de glóbulos rojos opsonizados con C3 se hace en el hígado.

La inmunoglobulina IgM se encuentra mayoritariamente en el intravascular y por esto la plasmaféresis es una opción terapéutica que ha resultado eficiente, pero dado su alto costo, alta preparación y corta remisión,  sólo se reserva para situaciones de emergencia o previo a cirugías que requieran hipotermia.

  1. Hill Q, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoinmune haemolytic anaemia. British Journal of Haematology, 2017, 176, 395–411
  2. Berentsen S. Ask the Hematologist: Management Approach to Primary Cold Agglutinin Disease. Hematology Am Soc Hematol. March-April 2016, Volume 13, Issue 2.
  3. Berentsen S. Tjønnfjord G. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Reviews 26 (2012) 107–115
  4. Barros M, Langhi D, Bordin J. Autoimmune hemolytic anemia: transfusión challenges and solutions. International Journal of Clinical Transfusion Medicine 2017:5 9–18