CASO CLÍNICO NOVIEMBRE 17′

Mujer de 81 años 

Antecedentes:

  • Esclerosis sistémica complicada con: Raynaud, Reflujo gastroesofágico, Fibrosis pulmonar e Hipertensión pulmonar.
  • ERC en hemodiálisis hace 10 años, anúrica.
  • Hiperparatiroidismo 2o.
  • Fibrilación auricular en tratamiento anticoagulante con Warfarina hace 6 meses.

Tratamiento farmacológico actual:

  • Sildenafil 25 mg cada 8hrs
  • Rocaltrol (Calcitriol) 0,5 mcg al día
  • Bisoprolol 1,25 mg al día
  • Omeprazol 20 mg cada 12 hrs
  • Warfarina según esquema
  • Venofer (Sacarato de Hierro) semanal

Consulta por cuadro de 4 meses de evolución caracterizado por la aparición de varias lesiones ulceradas dolorosas en extremidades inferiores, que rápidamente adquieren un aspecto necrótico. Niega trauma en las zonas comprometidas. Las lesiones no han presentado eritema, calor local o secreción. La paciente se ha mantenido afebril y sin otras molestias exceptuando el dolor. Ha acudido a curaciones en forma ambulatoria sin notar mejoría por lo que se hospitaliza para completar estudio y manejo

Al examen físico:

T 36,5   PA: 144/76    FC 84x   FR 16x    Sat 95% amb

Vigil, bien hidratada y perfundida

Fascie esclerodérmica

Piel difusamente hiperpigmentada, de aspecto duro y engrosado

Sin adenopatías palpables

Ritmo irregular en 2 tonos, soplo sistólico II/VI en foco pulmonar

MP (+), crepitaciones gruesas en ambas bases

Abdomen: blando, depresible e indoloro, RHA (+), sin masas ni visceromegalia

Extremidades superiores: esclerodactilia, sin lesiones. Pulsos periféricos +++/+++ simétricos.

Extremidades inferiores: sin edema ni signos de TVP, pulsos periféricos ++/+++ simétricos. Se aprecia una lesión necrótica en zona pretibial derecha y en los ortejos de ambos pies.

Laboratorio al ingreso:

Hb 13.0  GB 10.100  Plt 277.000  VHS 48   PCR 2.9 

BUN 47   Na 135  K 3.7   Cl 96   Ca 8.5   P 4.62   Alb 3.7

GOT 23   GPT 23   FA 217   Bb total 0.78   INR 5.6    TTPA 29s

Ph 7.34   CO2 35.7   HCO3 23.1   PTHi  410pg/mL

ELISA VIH (-)   HbsAg (-)   antiVHC (-)


Preguntas

¿Cuál de las siguientes causas explica con mayor probabilidad las úlceras que presenta esta paciente?
¿Cuáles de los siguientes elementos constituyen factores de riesgo para desarrollar Calcifilaxis?

  1. Enfermedad renal crónica.

  2. Desnutrición.

  3. Uso de fierro endovenoso.

  4. Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (AVK).

  5. Hipocalcemia.

¿Cuál de los siguientes exámenes resulta más apropiado para apoyar el diagnóstico de Calcifilaxis?
¿Cuáles de las siguientes intervenciones forman parte del manejo de los pacientes con Calcifilaxis?

  1. Suspender quelantes de fósforo en base a calcio.


  2. Suspender la Warfarina.



  3. Aumentar la dosis de diálisis (Kt/V).


  4. Infusión de Tiosulfato de Sodio.


  5. Debridamiento quirúrgico de las lesiones.



INFORMACIÓN

¿Cuál de las siguientes causas explica con mayor probabilidad las úlceras que presenta esta paciente?

A) Isquemia crítica secundaria a enfermedad vascular periférica.

B) Raynaud severo.

C) Calcifilaxis.

D) Necrosis cutánea inducida por Warfarina.

E) Fasceitis necrotizante.

Respuesta correcta:

C) Calcifilaxis.

Actualmente se le conoce como “Arteriolopatía Urémica Calcificante” (AUC) y se estima que puede ocurrir en hasta el 4% de los pacientes en diálisis crónica[1]. El diagnóstico suele ser difícil ya que su presentación clínica es similar a la de otras comorbilidades frecuentes en este tipo de pacientes.

Nuestra paciente cuenta con varios factores de riesgo de Calcifilaxis y presenta lesiones cutáneas típicas, tanto en sus características como en su evolución. En la fase inicial, les lesiones se pueden presentar como moteado violaceo, livedo reticularis, papulas o placas eritematosas y nódulos. En las fases más avanzadas adquieren la configuración de una ulcera necrotica central rodeada de un zona purpurica de aspecto estrellado. El dolor intenso es un hallazgo constante en ambas fases. Es frecuente encontrar multiples lesiones en varias fases evolutivas siguiendo el trayecto de la vasculatura subyacente. La distribución de las lesiones se puede clasificar en distal (bajo la rodilla) ó proximal (sobre la rodilla). El 90% de las lesiones ocurre en las extremidades inferiores. Entre el 44 y el 68% de los pacientes presenta compromiso próximal, principalmente en los muslos, gluteos y zona inferior del abdomen.

Si bien la isquemia crítica por enfermedad vascular periférica suele presentarse como úlceras  intensamente dolorosas, generalmente enontramos una notoria disminución de los pulsos periféricos, este hallazgo no está presente en nuestra paciente. Las ulceras arteriales suelen tener forma regular y bordes netos bien definidos; con mayor frecuencia ocurren en la zona cercana al maleolo lateral.

El fenómeno de Raynaud consiste en una respuesta vasoespástica exagerada a diversos estímulos como por ejemplo las emociones fuertes o la exposición al frio. Puede ser un fenómeno primario o estar asociado a diferentes condiciones dentro de las cuales destacan las enfermedades del tejido conectivo como la esclerodermia.

Los ataques de Raynaud se caracterizan por el inicio súbito de vasoespasmo cutáneo acral que ocasiona palidez, frialdad y dolor en los dígitos. Si el vasoespasmo es particularmente severo y prolongado, puede complicarse con isquemia crítica y necrosis[2]. En este caso constituye un diagnóstico diferencial importante a considerar, sin embargo, la presencia de una gran lesión necrótica en la zona pretibial no apoya este diagnóstico.

La necrosis cutánea inducida por Warfarina es una complicación infrecuente que ocurre en aproximadamente 1 de cada 10.000 pacientes expuestos a este fármaco. Típicamente aparece dentro de la primera semana del inicio del tratamiento y se caracteriza por la rápida aparición de placas purpúricas que evolucionan a bulas hemorrágicas y luego a la necrosis. Los sitios más frecuentemente comprometidos son las mamas, glúteos y muslos. Es más frecuente en mujeres obesas y se ha asociado al inicio del tratamiento con dosis de altas de Warfarina sin uso concomitante de Heparina. La fisiopatología aun no es del todo conocida, se piensa que la inactivación más rápida de las proteínas anticoagulantes C y S causan un estado procoagulante paradójico que se asocia a microtrombosis venosa capilar, en especial si existe un déficit primario de estas proteínas[3]. El caso de nuestra paciente no es compatible ni desde el punto de vista de la distribución anatómica de las lesiones ni en su temporalidad.

Las infecciones cutáneas necrotizantes son más frecuentes en pacientes inmunosuprimidos y con comorbilidades importantes como la enfermedad renal crónica. No obstante, el cuadro clínico no apoya una infección de este tipo dado el curso subagudo y ausencia de toxicidad e inflamación sistémica.

[1] Angelis M, Wong LL, Myers SA, Wong LM: Calciphylaxis in patients on hemodialysis: A prevalence study. Surgery 122: 1083–1089, discussion 1089–1090, 1997

[2] Chatterjee S, et al. Management of Raynaud’s Phenomenon in the Patient with Connective Tissue Disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2010 Apr;12(2):185-204.

[3] Despoina D. Kakagia, Nikolaos Papanas, Efthimios Karadimas, Alexandros Polychronidis. Warfarin-Induced Skin Necrosis. Ann Dermatol. 2014 Feb; 26(1): 96–98. Published online 2014 Feb 17.

¿Cuáles de los siguientes elementos constituyen factores de riesgo para desarrollar Calcifilaxis?

I) Enfermedad renal crónica.

II) Desnutrición.

III) Uso de fierro endovenoso.

IV) Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (AVK).

V) Hipocalcemia.

a) I y II

b) I, II y III

c) I, III y V

d) I, III, y IV

e) Todas las anteriores

Respuesta correcta:

d) I, III y IV (ERC, Fierro endovenoso, Anticoagulación con AVK)

La mayor parte de la información relacionada a los factores de riesgo para desarrollar Calcifilaxis proviene de pequeñas series de casos, por lo tanto debe ser interpretada con cuidado[4],[5]. La inmensa mayoría de los casos ha sido reportada en pacientes con enfermedad renal crónica en diálisis, solo ocasionalmente ha sido reportada en la fase predialítica. Los pacientes en peritoneodiálisis parecieran tener un riesgo ligeramente superior a los pacientes en hemodiálisis.

La mayoría de los factores de riesgo conocidos se asocian a la alteración del metabolismo calcio/fósforo que suele acompañar a la enfermedad renal crónica terminal. En particular, se han asociado la hiperfosfemia,  el hiperparatiroidismo, el uso de quelantes de fósforo en base a calcio, la hipercalcemia, y por sobre todo, la elevación del producto calcio-fósforo[6], [7].

Otros factores de riesgo que vale la pena destacar son la obesidad (IMC > 30), el uso de inmunosupresores y corticoides[8], el uso de fierro endovenoso[9] y el uso de AVK como la Warfarina.

Se cree que la Warfarina promueve el desarrollo de Calcifilaxis al reducir los niveles funcionales de la proteína C y al bloquear la carboxilación dependiente de vitamina K de la proteína de matriz GLA que tiene un rol fundamental en inhibir localmente la calcificación vascular[10].

[4] Weenig RH, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR: Calciphylaxis: Natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 56: 569–579, 2007

[5] Fine A, Zacharias J: Calciphylaxis is usually non-ulcerating: Risk factors, outcome and therapy. Kidney Int 61: 2210–2217, 2002

[6] Hafner J, Keusch G, Wahl C, Sauter B, Hu¨ rlimann A, von Weizsa¨cker F, Krayenbu¨ hl M, Biedermann K, Brunner U, Helfenstein U: Uremic small-artery disease with medial calcification and intimal hyperplasia (so-called calciphylaxis): A complication of chronic renal failure and benefit from parathyroidectomy. J Am Acad Dermatol 33: 954–962, 1995

[7] Bleyer AJ, ChoiM, Igwemezie B, de la Torre E, White WL: A case control study of proximal calciphylaxis. Am J Kidney Dis 32: 376–383, 1998

[8] Mazhar AR, Johnson RJ, Gillen D, Stivelman JC, Ryan MJ, Davis CL, Stehman-Breen CO: Risk factors and mortality associated with calciphylaxis in end-stage renal disease. Kidney Int 60: 324–332, 2001

[9] Farah M, Crawford RI, Levin A, Chan Yan C: Calciphylaxis in the current era: Emerging ‘ironic’ features? Nephrol Dial Transplant 26: 191–195, 2011

[10] Howe AM, Webster WS: Warfarin exposure and calcification of the arterial system in the rat. Int J Exp Pathol 81: 51–56, 2000

¿Cuál de los siguientes exámenes resulta más apropiado para apoyar el diagnóstico de Calcifilaxis?

A) Radiografía simple de manos y piernas.

B) Cintigrama óseo.

C) Angiografía diagnóstica.

D) Biopsia de las lesiones por punch.

E) Biopsia incisional de las lesiones.

Respuesta correcta:

B) Cintigrama óseo

Dada la baja frecuencia de esta condición, no contamos con guías clínicas ni con evidencia de buena calidad que permita establecer la mejor estrategia diagnóstica. Sin embargo, basándose en reportes de casos y en la experiencia clínica de expertos, se han establecido algunas consideraciones generales[11].

i) Las radiografías simples de manos y pies suelen mostrar calcificación vascular importante. No obstante, este hallazgo es inespecífico y puede encontrarse en pacientes nefrópatas crónicos sin Calcifilaxis. Se ha visto que un patrón de calcificación vascular “tipo red” (net-like calcification) puede ser más específico y puede orientar en el diagnóstico[12].

ii) La biopsia cutánea por punch suelen ser insuficiente en profundidad y cantidad de tejido para establecer el diagnóstico y por lo tanto no se recomienda.

iii) La biopsia cutánea incisional generalmente logra establecer el diagnóstico al demostrar la calcificación de la media de las arteriolas pequeñas y medianas, asociado a una extensa fibrosis e hiperplasia de la íntima. La presencia de depósitos subcutáneos de calcio con paniculitis y necrosis de la grasa es frecuente y apoya el diagnóstico[13]. No obstante, a pesar de su buen rendimiento diagnóstico, la decisión de realizar una biopsia cutánea debe ser tomada con extrema cautela ya que suelen producir lesiones que no cicatrizan, suelen infectarse y se han asociado a una mayor mortalidad.

iv) Comenzar el estudio con una angiografía diagnóstica suele ser razonable si es que existe sospecha de enfermedad arterial periférica; de lo contrario no aporta en el diagnóstico de la Calcifilaxis.

v) La proteína de la matriz ósea osteopontina suele estar presente en la lesiones de los pacientes con Calcifilaxis[14]por lo que el cintigrama óseo muestra captación en el tejido subcutáneo en hasta el 97% de los pacientes[15], [16]. Al ser un examen no invasivo y de alta sensibilidad, es considerado por varios expertos como el examen de elección ante la sospecha clínica. Además, su uso en forma seriada sirve para monitorizar la progresión y regresión de esta enfermedad.

[11] BleibelW, Hazar B, Herman R: A case report comparing various radiological tests in the diagnosis of calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidney Dis 48: 659–661, 2006

[12] Shmidt E; Murthy NS; Knudsen JM; Weenig RH; Jacobs MA; Starnes AM; Davis MD. Net-like pattern of calcification on plain soft-tissue radiographs in patients with calciphylaxis. J Am Acad Dermatol.  2012; 67(6):1296-301

[13] Goldsmith DJ. Calcifying panniculitis or ‘simple’ inflammation? Biopsy is better than a bone scan. Nephrol Dial Transplant. 1997 Nov. 12(11)

[14] Norris B, Vaysman V, Line BR. Bone scintigraphy of calciphylaxis: a syndrome of vascular calcification and skin necrosis. Clin Nucl Med. 2005 Nov. 30(11):725-7.

[15] Cosmin A, Soudry G. A case of severe calciphylaxis seen on three-phase bone scan. Clin Nucl Med. 2005 Nov. 30(11):765-6.

[16] Soni S, Leslie WD. Bone scan findings in metastatic calcification from calciphylaxis. Clin Nucl Med. 2008 Jul. 33(7):502-4.

¿Cuáles de las siguientes intervenciones forman parte del manejo de los pacientes con Calcifilaxis?

I) Suspender quelantes de fósforo en base a calcio.

II) Suspender la Warfarina.

III) Aumentar la dosis de diálisis (Kt/V).

IV) Infusión de Tiosulfato de Sodio.

V) Debridamiento quirúrgico de las lesiones.

​a) I y II

b) I, II y III

c) I, II y IV

d) I, II, III y IV

e) Todas las anteriores

Respuesta correcta:

d) I, II, III y IV (Suspender quelantes en base a Ca, Suspender Warfarina, Aumentar la diálisis, Tiosulfato de Sodio)

El objetivo principal del tratamiento médico consiste en optimizar la homeostasis del calcio y del fósforo. Evitar un balance positivo de calcio y prevenir el desarrollo de hipercalcemia son una prioridad. Limitar los ingresos de calcio es una estrategia útil y por lo tanto se deben suspender los quelantes de fósforo en base a calcio y se deben ajustar los parámetros en la diálisis. La hiperfosfemia, y por sobre todo, la elevación del producto calcio-fósforo parecen ser más importantes en la fisiopatología de esta enfermedad. Por lo tanto, se recomienda un control agresivo de la hiperfosfemia usando quelantes no basados en calcio como el Sevelamer o el Lantano. Aumentar la dosis de la hemodiálisis o cambiar de peritoneo a hemodiálisis ayuda a optimizar el manejo de la hiperfosfemia y ha sido reportado como una intervención beneficiosa[17]. Algunos reportan incrementar las sesiones de diálisis a 5-7 veces a la semana durante las primeras semanas.

Se recomienda suspender la Warfarina cuando sea posible. Alternativas como la heparina se pueden usar en el corto plazo si la anticoagulación es necesaria. Existen varios reportes de casos que relacionan temporalmente la aparición de las primeras lesiones con el inicio de Warfarina. En estos casos, que han sido denominados Calcifilaxis atípica, predominan las lesiones distales a la rodilla y cuentan con un mejor pronóstico global. En algunos casos, la suspensión de la Warfarina se ha asociado a resolución de las lesiones[18].

Los primeros reportes del efecto beneficioso del tiosulfato de sodio en Calcifilaxis aparecieron el año 2004[19]. Desde entonces han aparecido varios reportes y pequeñas series de pacientes que han demostrado su utilidad en el manejo de esta condición[20]. Se piensa que el Tiosulfato de Sodio actúa disolviendo sales de calcio insolubles para formar tiosulfato de calcio, miles de veces más soluble que las otras sales de calcio[21]. No existe consenso en el mejor esquema de administración. Las dosis endovenosas han variado entre 5 a 75 grs infundidos durante la última hora de la hemodiálisis. La dosis más usada ha consistido en 25 grs tres veces a la semana. La mejoría clínica demora 2 a 3 semanas en aparecer y se manifiesta primero por diminución del dolor y estabilización de las lesiones. Sin embargo, la curación completa de las úlceras requiere meses de tratamiento. Generalmente es bien tolerado. Los efectos adversos incluyen náuseas, vómitos y la aparición de acidosis metabólica con anion gap elevado por generación de ácido tiosulfúrico al disolver el tiosulfato de sodio en una solución acuosa. Esta se puede manejar fácilmente administrando Bicarbonato de Sodio oral y modificando los niveles de bicarbonato de la diálisis.

El manejo de la Calcifilaxis es complejo y requiere una aproximación multidisciplinaria[22]. El manejo local de las úlceras suele ser muy difícil e involucra a enfermeras, cirujanos vasculares y cirujanos plásticos[23]. La debridación de tejidos debe mantenerse al mínimo ya que el defecto principal ocurre a nivel de la reparación y cicatrización con sobreinfección de las heridas y mayor extensión de las lesiones[24]. Es importante minimizar el trauma a los tejidos circundantes ya que puede gatillar mayor extensión de las úlceras o aparición de lesiones nuevas.

[17] Russell R, Brookshire MA, Zekonis M, Moe SM: Distal calcific uremic arteriolopathy in a hemodialysis patient responds to

lowering of Ca x P product and aggressive wound care. Clin Nephrol 58: 238–243, 2002

[18] Banerjee C,Woller SC, Holm JR, Stevens SM, Lahey MJ: Atypical calciphylaxis in a patient receiving warfarin then resolving with cessation of warfarin and application of hyperbaric oxygen therapy. Clin Appl Thromb Hemost 16: 345–350, 2010

[19] Cicone JS, Petronis JB, Embert CD, Spector DA: Successful treatment of calciphylaxis with intravenous sodium thiosulfate. Am J Kidney Dis 43: 1104–1108, 2004

[20] Nigwekar SU, Brunelli SM, Meade D,WangW, Hymes J, Lacson E Jr: Sodium thiosulfate therapy for calcific uremic arteriolopathy. Clin J Am Soc Nephrol 8: 1162–1170, 2013

[21]Zitt E, Ko¨nig M, Vychytil A, Auinger M,Wallner M, Lingenhel G, Schilcher G, Rudnicki M, Salmhofer H, Lhotta K: Use of sodium thiosulphate in a multi-interventional setting for the treatment of calciphylaxis in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 28: 1232–1240, 2013

[22] Weenig RH, Sewell LD, Davis MD, McCarthy JT, Pittelkow MR: Calciphylaxis: Natural history, risk factor analysis, and outcome. J Am Acad Dermatol 56: 569–579, 2007

[23] Milas M, Bush RL, Lin P, Brown K, Mackay G, Lumsden A,Weber C, Dodson TF: Calciphylaxis and nonhealing wounds: The role of the vascular surgeon in a multidisciplinary treatment. J Vasc Surg 37: 501–507, 2003

[24] Don BR, Chin AI: A strategy for the treatment of calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis) employing a combination of therapies. Clin Nephrol 59: 463–470, 2003