Caso Clínico Octubre 2017

Mujer 75 años

Antecedentes:

  • Reemplazo valvular aórtico y mitral mecánico el año 2003
  • Usuaria de marcapaso por enfermedad del nodo sinusal
  • Fibrilación auricular permanente
  • ACV isquémico año 2014 secuelada con epilepsia
  • Anticoagulada con Warfarina

Consulta por 5 días de confusión y desorientación. El día previo al ingreso sufre caída a nivel con contusión craneana. A la mañana siguiente presenta alteración de la marcha y mayor confusión, motivo por el que es traída al SU por su familia.

Examen físico en urgencias:

PA: 189/78   FC: 72x  FR: 18x   Sat: 90% ambiente   T° 36.7°C   HGT 103

Vigil, inatenta, desorientada y bradipsiquica.

Bien hidratada y perfundida.

Yugulares no ingurgitadas a 30°. Reflujo hepatoyugular (+).

Ritmo irregular. Soplo sistodiastolico II/VI. Click valvular audible.

MP+, disminuido en las bases, escasos crépitos bibasales.

Abdomen: BDI, RHA+, sin masas ni visceromegalias.

Extremidades: edema simétrico en ambas EEII hasta las rodillas, pulsos presentes y simétricos.

Neuro: Sin focalidad ni signos meníngeos. Reflejos normales

Laboratorio al ingreso:

INR 8.4 / TTPa 66.4 segundos 

Hb 9.8, VCM 92 / GB 9880 / Plaq 188.000  

Creat 1.1, BUN 19, Na 136, K 4.5, Cl 93

PCR 4.19.

EKG: FA a 75x, BCRI (conocido), sin signos actuales de isquemia.

TAC de cerebro sin contraste

Secuelas de infartos silviano y occipital derechos, con extensas áreas de encefalomalacia asociadas con dilatación ex vacuo del ventrículo ipsilateral. Pequeños niveles hemáticos en

ambos cuernos occipitales. Tercer ventrículo levemente dilatado, en línea media. Cuarto ventrículo en posición normal. HSA que ocupa las cisternas subaracnoideas basales.

Hematoma subdural laminar parafalcino izquierdo que se extiende a la tienda del cerebelo y se continúa detrás del hemisferio cerebeloso izquierdo, y deforma la cisterna magna. Disminución de los coeficientes de atenuación de la sustancia blanca periventricular. Surcos de la convexidad dilatados.

IMPRESIÓN:

Secuelas de infartos silviano y occipital derechos.

Hematoma subdural parafalcino izquierdo con extensión a la tienda del cerebelo.

Hemorragia subaracnoidea


Preguntas

¿Cuál le parece la mejor opción para revertir el efecto anticoagulante en esta paciente?
¿Reiniciaría la anticoagulación a esta paciente, en qué momento?
¿Cuál es el riesgo tromboembólico si se mantiene la anticoagulación suspendida considerando que tiene un doble recambio valvular mecánico?
Sabiendo que los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs) producen aproximadamente un 50% menos de hemorragias intracraneanas que los Antagonistas de vitamina K (AVK), ¿iniciaría alguno de ellos a esta paciente?

INFORMACIÓN

¿Cuál le parece la mejor opción para revertir el efecto anticoagulante en esta paciente?

  1. Concentrado de complejo protrombínico (PCC) (ej. Octaplex) + Vitamina K.
  2. Plasma Fresco Congelado (PFC) + Vitamina K.
  3. Factor VII activado recombinante (FVIIa) + Vitamina K.
  4. Vitamina K solamente.
  5. Sólo esperaría la normalización del INR suspendiendo Warfarina, dado el alto riesgo tromboembólico por doble recambio valvular mecánico.

Respuesta correcta:

  1. Concentrado de complejo protrombínico (PCC) (ej. Octaplex) + Vitamina K

Esta paciente requiere reversión urgente del efecto anticoagulante en contexto de complicación hemorrágica intracraneana (hematoma subdural y hemorragia subaracnoídea).

Considerando la evidencia disponible, la mejor estrategia es el PCC.

Un metaanálisis reciente comparó los riesgos y beneficios de utilizar PCC comparado con PFC o ningún tratamiento en pacientes con hemorragias asociadas a antagonistas de vitamina K (AVK). Se incluyeron 19 estudios con un N de 2878 pacientes.  El INR dentro de 1 hora después de la administración del PCC fluctuó entre 1.4 y 1.9 y de 2.2 a 12 después de la administración de PFC. Los PCC redujeron el tiempo de corrección del INR en comparación con PFC o ningún tratamiento. La mortalidad tuvo un OR de 0.64 (IC 0.27 – 1.5) para PCC versus PFC y de 0.41 (IC 0.13 – 1.3) para PCC versus ningún tratamiento. 0 a 18% (media 2.5%) de los pacientes asignados al grupo PCC presentaron complicaciones tromboembólicas comparado con un 6.4% de los pacientes del grupo PFC (1).

Otro metaanálisis de 14 estudios mostró menor mortalidad al utilizar PCC versus PFC (OR 0.6, IC 0.37 – 0.84, p 0.006). PCC lograron mayor porcentaje de normalización del INR (OR 10.8, IC 6.12 – 19.07) y en menor tiempo (media de diferencia de 6.5 hrs, IC -9.75 a – 3.24). El grupo de pacientes con PCC también presentó menor riesgo de sobrecarga de volumen al compararse con PFC (OR 0.27, IC 0.13 – 0.58). No hubo diferencias en el riesgo de complicaciones tromboembólicas (OR 0.91, IC 0.44 – 1.89) (2).

Un estudio randomizó a 50 pacientes con Hemorragia intracerebral asociada a AVK con un INR de al menos 2.0 a recibir PFC 20 ml/Kg versus 30 UI/Kg de PCC. El outcome primario fue un INR menor a 2 dentro de las 3 horas de tratamiento. 9% de los pacientes en el grupo de PFC versus un 67% de los pacientes en el grupo de PCC lograron el outcome primario (OR 30.6, p 0.0003). La mortalidad fue de un 35% (13 pacientes) en el grupo PFC, 5 pacientes fallecieron por expansión precoz del hematoma. La mortalidad en el grupo PCC fue de un 19% (ningún paciente falleció por extensión del hematoma). Ocurrieron 3 eventos tromboembólicos, 1 en el grupo PFC y 2 en el grupo PCC (3).

Los PCC logran entonces, una corrección más rápida del efecto anticoagulante, parecen evitar mayor deterior neurológico y se asocian a menor riesgo de sobrecarga de volumen. Existe tendencia a menor mortalidad, pero los resultados no son concluyentes al respecto.

El uso de vitamina K es necesario para evitar un rebote en el INR una vez que el efecto del PCC o del PFC ha cesado.

El uso de vitamina K sola es insuficiente dado que la síntesis de nuevos factores de coagulación y la restauración de una hemostasia efectiva tardará muchas horas o incluso días.

El uso de FVIIa no ha demostrado superioridad y es significativamente más caro. Por ejemplo, un análisis retrospectivo evaluó el resultado de 63 pacientes con HIC asociada a Warfarina manejados con PFC, PCC o FVIIa, cada uno asociado a vitamina K. La reversión del efecto anticoagulante con PFC tardó más del doble en comparación con FVIIa o PCC. Para alcanzar un INR de 1.3, la media de tiempo fue de 1993 ± 905 minutos para PFC, 784 ± 926 minutos para FVIIa y 980 ± 1021 minutos para PCC. Un rebote en el INR ocurrió en 0 de 31 pacientes tratados con PFC, 4 de 8 tratados con FVIIa y 0 de 7 tratados con PCC. El FVIIa fue 15 y 3.5 veces más costoso que el PFC y PCC respectivamente. Los autores concluyen que el FVIIa y PCC parecen más efectivos que el PFC para revertir rápidamente el efecto de Warfarina, pero que el FVIIa es significativamente más caro y tiene mayor riesgo de rebote en el INR (4).

1. Brekelmans MPA, et al. Benefits and harms of 4-factor prothrombin complex concentrate for reversal of vitamin K antagonist associated bleeding: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis (2017) 44:118–129.

2. Chai-Adisaksopha Ch, et al. Prothrombin complex concentrates versus fresh frozen plasma for warfarin reversal A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2016; 116: 879–890.

3. Steiner TH, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurol 2016; 15: 566–73.

4. Woo CH, et al. Rapid Warfarin Reversal in the Setting of Intracranial Hemorrhage: A Comparison of Plasma, Recombinant Activated Factor VII, and Prothrombin Complex Concentrate. World Neurosurg. (2014) 81, 1:110-115.

¿Reiniciaría la anticoagulación a esta paciente, en qué momento?

  1. Si, en forma inmediata dado el alto riesgo tromboembólico.
  2. Suspendería anticoagulación en forma permanente.
  3. Si, en aproximadamente 2 semanas si no hay evidencias de complicación o resangrado.
  4. Si, en aproximadamente 8-10 semanas si el paciente está estable.
  5. Realizaría una angiografía cerebral para decidirlo.

Respuesta correcta:

3. Si, en aproximadamente 2 semanas si no hay evidencia de complicación o resangrado.

Si bien la evidencia para responder a esta pregunta es “escasa” por decir lo menos, expertos coinciden en recomendar un plazo de 2 semanas para reiniciar anticoagulación cuando ésta es necesaria. Lamentablemente, los estudios a la fecha no permiten establecer claramente los factores de riesgo de recurrencia para Hemorragias Intracraneanas (HIC) asociadas a tratamiento anticoagulante. Además de la baja frecuencia de esta complicación (0.6  a 1% de incidencia anual en esta población), muy pocos pacientes que sobreviven a un evento suelen reiniciar la anticoagulación. Tampoco existen estudios prospectivos que evalúen el beneficio de reiniciar anticoagulación en esta población de pacientes.

Algunas variables pueden ayudarnos a establecer el riego de recurrencia de sangrado y el riesgo tromboembólico de no reiniciar el tratamiento para tomar una decisión mejor fundamentada

Las HIC pueden dividirse en espontáneas (80-85% del total) y secundarias (15-20%). El riesgo de recurrencia después de una HIC secundaria (trauma, neoplasias, fármacos, coagulopatía, malformaciones arterio-venosas) puede ser disminuido si se soluciona la causa predisponente. Las HIC espontáneas pueden dividirse a su vez en profundas (ganglios basales, tálamo, cerebelo o tronco) y lobares. Las HIC profundas se asocian fuertemente a HTA mientras que las lobares se asocian a angiopatía amiloídea. En distintas series, el riesgo de recurrencia anual es mayor en casos de HIC lobar vs profunda (15-22 vs 2-4%).

En pacientes con Fibrilación auricular, la presencia de HTA, AVE isquémico previo y eventos hemorrágicos previos se asocian a mayor riesgo de HIC.

La presencia de microhemorragias en una RNM sugiere enfermedad de pequeño vaso (hipertensiva o amiloídea) y se asocian a mayor riesgo de evento inicial o recurrente de HIC (ref 64). Sin embargo, su presencia también aumenta el riesgo de AVE isquémico.

En pacientes con válvulas protésicas, el riesgo tromboembólico bordea el 4% anual, sin embargo cambia según el tipo de prótesis (riesgo bolita > monovalvas > bivalvas), la posición de la prótesis (mitral más trombogénica que aórtica) y la presencia de Fibrilación Auricular y factores de riesgo adicionales de AVE.

En una serie retrospectiva de 1752 pacientes con Fibrilación Auricular que sobrevivieron una HIC asociada a tratamiento anticoagulante, la combinación de eventos cardioembólicos y la mortalidad a 1 año fue de 13.6% en aquellos que reiniciaron anticoagulantes vs 25.7% en aquellos que recibieron antiplaquetarios y 27.3% en aquellos que no reiniciaron ningún antitrombótico. La recurrencia anual de HIC fue de un 8.6% en pacientes anticoagulados, 5.3% en aquellos con antiplaquetarios y 8.0% en pacientes sin terapia antitrombótica. La recurrencia varió según el tiempo de reinicio, con un HR de 0.41 (IC 0.27-0.63) para aquellos que reiniciaron a las 2 semanas y 1.42 (IC 0.83-2.43) para aquellos que lo hicieron a las 10 semanas. Estos hallazgos sin embargo, están obviamente influenciados por la naturaleza no randomizada del registro.

Guías actuales recomiendan reiniciarla después de una HIC en pacientes con alto riesgo tromboembólico, por ejemplo, pacientes con válvulas mitrales.

En base a un análisis de 2 estudios prospectivos y 8 retrospectivos que incluyeron pacientes con válvulas protésicas que presentaron HIC, la anticoagulación puede mantenerse suspendida en forma segura por un período de 7 a 14 días, con muy bajo riesgo tromboembólico y puede ser reiniciada tan pronto como 3 días para heparina y 7 días para anticoagulantes orales en ausencia de factores de riesgo de resangrado.

​1. Viswanathan S.M, et al. Antiplatelet use after intracerebral hemorrhage. Neurology 2006; 66: 206–209.

2. Poon MT, et al. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 660–667.

3. Eckman MH, et al. Can patients be anticoagulated after intracerebral haemorrhage? A decision analysis. Stroke 2003; 34: 1710–1716.

4. Hart RG, et al. Avoiding central nervous system bleeding during antithrombotic therapy: recent data and ideas. Stroke 2005; 36: 1588–1593.

5. Friberg L, et al. Evaluation of risk stratification schemes for ischaemic stroke and bleeding in 182 678 patients with atrial fibrillation: the Swedish Atrial Fibrillation cohort study. Eur Heart J 2012; 33: 1500–1510.

6. Hughes M, et al. Guideline development group for the NICE national clinical guideline for management of atrial fibrillation in primary and secondary care. Risk factors for anticoagulation-related bleeding complications in patients with atrial fibrillation: a systematic review. QJM 2007; 100: 599–607.

7. Berwaerts J, et al. Analysis of risk factors involved in oral–anticoagulant related intracranial hemorrhages. QJM 2000; 93: 513–521.

8. Cannegieter SC, et al. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve prostheses. Circulation 1994; 89: 635–641.

9. Nielsen PB, et al. Restarting anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding. A nationwide cohort study. Circulation 2015; 132: 517–525.

10. Vahanian A, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg 2012; 42: S1-44.

11. Chandra D, et al. When should you restart anticoagulation in patients who suffer an intracranial bleed who also have a prosthetic valve? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 16: 520–524.

12. Ananthasubramaniam K, et al. How safely and for how long can warfarin therapy be withheld in prosthetic heart valve patients hospitalized with a major hemorrhage? Chest 2001; 119: 478–484.

¿Cuál es el riesgo tromboembólico si se mantiene la anticoagulación suspendida considerando que tiene un doble recambio valvular mecánico?

  1. 1 % al año.
  2. 5-10 % al año.
  3. 10-20 % al año.
  4. 20-30 % al año.
  5. 30-40 % al año.

Respuesta correcta:

2. 5-10 % al año.

Tampoco existe información abundante para responder esta pregunta. Un metaanálisis de estudios publicados entre 1970 y 1992 incluyó 13088 pacientes, sin embargo, sólo 490 no recibieron anticoagulación y 595 sólo aspirina. En ausencia de terapia antitrombótica, la incidencia de embolías mayores fue de 4 por 100 pacientes/año, con aspirina el riesgo fue de 2.2 y con Warfarina de 1. El riesgo de trombosis de la válvula sin terapia fue de 1.8 por 100 pacientes/año, 1 y 0.2 respectivamente. El escaso número de pacientes no anticoagulados no permitió hacer un análisis de subgrupos según el tipo y posición de la válvula. De todos modos, el riesgo de embolía mayor en pacientes anticoagulados fue casi el doble en posición mitral versus aórtica y levemente mayor con doble recambio (0.8, 1.3 y 1.4 por 100 pacientes/año respectivamente).

Existe otro estudio descriptivo posterior de 28 pacientes con válvulas protésicas que requirieron suspensión y/o reversión de anticoagulación después de una hemorragia mayor. En dicho estudio, 25 pacientes presentaron hemorragia digestiva, 2 hemorragia intracraneana y 1 hematoma subdural. Se administró vitamina K a 5 pacientes y PFC 7. La media de suspensión de la anticoagulación fue de 15 ± 4 días.  Ningún paciente presentó complicaciones tromboembólicas y 22 de los sobrevivientes reinició anticoagulación al alta.

1. Cannegieter SC, et al. Thromboembolic and Bleeding Complications in Patients With Mechanical Heart Valve Prostheses. Circulation 1994; 89: 635-641.

2. Ananthasubramaniam K, et al. How Safely and for How Long Can Warfarin Therapy Be Withheld in Prosthetic Heart Valve Patients Hospitalized With a Major Hemorrhage? CHEST 2001; 119: 478-484.

Sabiendo que los Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs) producen aproximadamente un 50% menos de hemorragias intracraneanas que los Antagonistas de vitamina K (AVK), ¿iniciaría alguno de ellos a esta paciente?

  1. Si, Dabigatran.
  2. Si, Apixaban.
  3. Si, Rivaroxaban.
  4. Si, cualquiera de los NACOs puede ser una opción.
  5. No, mantendría AVK.

Respuesta correcta:

5. No, mantendría AVK.

En pacientes con Fibrilación Auricular no valvular, el uso de NACOs se asocia a una reducción del riesgo de HIC de más del 50% en comparación con AVK (RR 0.48, IC 0.39–0.59). Esto justificaría su uso en pacientes con Fibrilación Auricular o Enfermedad Tromboembólica que sobreviven a una HIC asociada a AVK.

Sin embargo, el uso de NACOs está por el momento contraindicado en pacientes con válvulas mecánicas protésicas. No existen estudios en este tipo de pacientes con anticoagulantes anti Xa (Rivaroxaban o Apixaban) y los resultados con Dabigatran fueron negativos

1. Ruff CT, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955–962.

2. Van deWerf F, et al. A comparison of dabigatran etexilate with warfarin in patients with mechanical heart valves: the randomized, phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN). Am. Heart J 2012; 163: 931–937.